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Os desafios do genoma humano – Implicações Éticas

A cartografia, quase definitiva, do genoma humano marcou a transição milenar e secular e abriu uma perspectiva de progresso científico alucinante e, para alguns, ameaçadora.
Não falta quem veja nos biologistas moleculares que descriptaram o genoma uma espécie de alquimistas do Século XXI que vão descobrir todos os segredos da vida, acabando com as doenças e prometendo a imortalidade aos humanos.
Mas, para outros, tais cientistas destaparam não a arca “que fartará de oiro a terra” mas sim a que “vomitará, de repente, a fome, a peste e a miséria” como se diz na balada das arcas de Montemor. E então, como velhos do Restelo, proclamam: “Oh povo de Montemor, suspende, toma cuidado, que podes ficar pior”.

Entre estes dois cenários deverá estar uma representação pragmática, cientificamente correcta e eticamente aceitável, dos desenvolvimentos previsíveis do conhecimento do genoma humano.
Analisemos alguns aspectos científicos.
Na euforia do anúncio, ao Mundo, do êxito da finalização do Programa Genoma Humano, anúncio feito pela dupla ClintonBlair e não por cientistas, para milhões de telespectadores em todo o Globo, insinuou-se que, conhecido o genoma, estava decifrado todo o processo da construção de um corpo humano e, abertas todas as possibilidades de intervir nessa construção e na sua manutenção e com a possibilidade de substituir peças gastas pelo tempo ou alteradas por factores externos.

Esta convicção que foi passada para o público em geral é pura demagogia.
Em Junho de 2000, no Verão quente do genoma, tratando publicamente deste tema escrevi: “quando estiver ao nosso dispor uma leitura correcta do posicionamento e constituição de todos os nucleótidos do genoma humano, começará então uma nova fase; ao conhecimento do genoma, como estrutura molecular – o qual, efectivamente, não tem qualquer interesse em biologia aplicada à medicina – a este conhecimento terá de juntar-se o conhecimento das proteínas produzidas e das suas funções, conhecimento este que começa a ser designado por fisioma e proteoma. E é na aplicação à medicina dos conhecimentos do fisioma e do proteoma que iremos encontrar problemas éticos e também legais e sociais”.

Desculpem-me uma rápida referência científico-técnica apenas para confirmar que é demagógica a convicção de que descodificado o genoma tudo está conhecido e à nossa disposição no que  respeita à maquinaria do corpo humano, são e doente.
O dogma central da biologia celular, após a descoberta, há 50 anos, da estrutura e das capacidades auto-replicativas do ADN, era o de que toda a informação estava nos genes nucleares, era transferida para o citoplasma como uma mensagem e induzia aí a síntese de uma proteína específica, que poderá ser estrutural ou funcionar como enzima, produzindo efeitos secundários nos substractos adequados.

A descoberta de vírus capazes de fazer uma transcrição inversa de informação do ambiente citoplasmático para o genoma nuclear abalou, claro está, este dogma. A reprogramação da informação nuclear a partir de acções externas, como acontece no processo de preparação do núcleo para a clonagem, foi igualmente um rude golpe no dogma ADN-Médis- Proteína.
Mas o pior estava para vir quando se começou a desenvolver a investigação proteómica. O Scientific American de Novembro, em artigo de Wayt Gibbs, dá conta das descobertas mais significativas que vou agora resumir.
Supreendentemente, ou talvez não, os vinte mil a quarenta mil genes humanos ocupam apenas 2% dessa longa cadeia que irá partir-se em 23 segmentos pelos quais se distribuirão os genes codantes, os genes disciplinadamente cumpridores do dogma central. E o resto, e os 98%, de ADN intergénico?

Para os cientistas mais positivos a interpretação foi a de que se tratava de “lixo” bioquímico, inútil, resultante do processo evolutivo da espécie que teria informação que foi útil noutras fases da evolução, há milhões ou milhares de anos, mas agora é inútil e por isso está inactivada. Este conceito revelou-se errado e John Mattick diz mesmo que ele virá a ser uma “história clássica e exemplar de como a ortodoxia pode impedir a análise objectiva dos factos e neste caso durante um quarto de século”.
Acumularam-se as provas, que não posso sequer enunciar, da existência de uma forte actividade biológica nesse “lixo” intergénico, não codante. Esta actividade biológica que tem um muito amplo espectro de acção é da responsabilidade do ARN, ou melhor, de certas formas de ARN intracelular, dando assim, um suporte científico ao que se designava por acção epigenética, quando se queria encontrar uma explicação para situações de transmissão hereditária que a genética clássica não conseguia explicar.

Apenas um exemplo. Ridanpa, geneticista finlandês, isolou o gene do nanismo com alto risco para cancro e doenças imunológicas, no cromossoma 9, sequenciou uma grande região e testou os 10 genes produtores de proteínas, um por um. Nenhum produzia a doença. Em 2001 este grupo identificou o responsável: um gene só de ARN; o ARN transcrito a partir deste gene, só de ARN, liga-se a proteínas para formar um enzima o qual vai actuar nos geradores de energia celular que são as mitocôndrias. A alteração de apenas uma base, num ponto crítico deste ARN, faz a diferença entre uma vida saudável, com estatura normal e um nanismo com tempo de vida muito abreviado.
Este exemplo assinala uma actividade patogénica deste ARN. Mas a grande esperança dos investigadores e da Indústria Farmacêutica está nos múltiplos sinais que apontam para uma intervenção benéfica destes ARN sobre os produtos da expressão dos genes de ADN. Pequenos segmentos de ARN, com 20 a 22 nucleotídeos, podem interferir com genes e silenciá-los.

Este ARN de interferência está já nas mãos de grandes equipas de investigação subsidiadas pelas poderosas Companhias Farmacêuticas, com o objectivo de criar novos meios terapêuticos. Por exemplo: silenciar, sistematicamente, genes usando o ARNi, poderá permitir aos investigadores encontrar um gene com uma acção crítica para o crescimento de certas células cancerosas, mas não muito importante para o crescimento das células normais. Será então possível desenvolver um candidato a medicamento que interfira com a proteína codificada por esse gene e testar o produto contra o cancro.

Mas esta capacidade de silenciar produtos génicos com o ARN de interferência pode permitir encontrar terapêuticas não só para o cancro mas também para infecções víricas, para certas doenças de transmissão genética dominante e para outras doenças que possam ser assim controladas, impedindo que determinados genes possam produzir proteínas causadoras de doença. Os resultados experimentais são prometedores mas até que o ARN de interferência possa ser um medicamento, à nossa disposição, há que vencer ainda algumas dificuldades técnicas. Um argumento a favor de o ARN poder ser usado como medicamento é que esta acção de censura do ARN sobre proteínas codificadas pelo ADN, existe na célula normal, vegetal e animal; na célula vegetal defende-a dos vírus de ADN e nas células animais participa no controle epigenético da diferenciação de tecidos e órgãos. Usar ARNi será como dar uma ajuda à Natureza e os medicamentos que amplificam respostas terapêuticas naturais são sempre os mais eficazes.

Não ficam por aqui os efeitos potencialmente benéficos do melhor conhecimento da estrutura do genoma e das capacidades de intervenção do ARN não genómico.
Os cientistas, analisando a fundo o modo como os fungos fabricam os antibióticos, deram-se conta de que a produção destes peptídeos, como a penicilina ou a ciclosporina, um imunosupressor, não depende de actividade ribossómica comandada pelo ARN, mas de enzimas, sintétases, de cadeia muito longa – a sintétase da ciclosporina tem 15. 000 ácidos aminados – que progressivamente e de forma modular vão construindo o peptídeo final ou seja, o antibiótico ou o imuno-supressor.

Ora este processo é passível de ser influenciado por engenharia genética exercida sobre as sintétases de modo a que a bactéria ou o fungo produzam um antibiótico com pequenas alterações da sua estrutura peptídica; pequenas mas bastantes para que o antibiótico se torne muito mais eficaz. Para além de antibióticos, outros peptídeos começam a ser sintetizados por bactérias e fungos à medida que os investigadores vão aprendendo a controlar os processos bioquímicos. O resultado mais espectacular foi conseguido por Bryan Julien da empresa Kosan Biosciences, dos Estados Unidos, que conseguiu que o Streptomyces coelicolor produzisse uma substância com forte potencial anticanceroso, o epothilone, normalmente sintetizado por Sorangium cellulosum. E o investigador alemão M. Marahiel conseguiu transferir o processo de síntese do antibiótico Bacitracina, do seu produtor natural o Bacillus licheniformis, para o Bacillus sabtilis conseguindo assim tornar mais fácil a produção industrial deste antibiótico.

Ao lado destes processos, que são biológicos, perfila-se a invenção, por via informática, de células virtuais nas quais é possível simular muitas das propriedades bioquímicas das células vivas reais e testar a sua reacção a estímulos externos.
Esta célula virtual electrónica que está a ser desenvolvida, simultaneamente, no Japão e nos Estados Unidos, em Centros de alta tecnologia em geração de software, uma vez operacional – o que se espera venha a acontecer num prazo máximo de dez anos – será, nas palavras de Gillman “a mais inacreditável máquina para a descoberta de novos medicamentos que jamais existiu. Poderá modelar-se a doença nesta célula virtual e depois ver que efeitos a manipulação de medicamentos poderá produzir”. Por fim, conclui Gillman, “não tenho dúvidas de que serão criados modelos quantitativos das funções celulares, das funções dos órgãos e eventualmente, mas não em 10 anos, das funções corporais no seu todo”. Não lhe falta ambição e o seu orçamento é de 10 milhões de dólares anuais, já garantido durante 10 anos.

Estamos, assim, no alvorecer de profundas transformações no que se refere aos modos de adoecer e aos meios para intervir sobre a doença humana.
Numa reunião como esta em que uma Companhia de Seguros de Saúde, a MÉDIS, dialoga com a elite dos médicos que com ela colaboram, cabe perguntar: que efeitos terá, no médio prazo este progresso científico que, partindo do genoma decifrado, irradia em diversas direcções, como vimos, que efeitos terá sobre a actividade seguradora e sobre a intervenção médica, de diagnóstico e terapêutica?
Vou arriscar-me a futurar e um dia, os meus ouvintes de hoje, todos bem mais novos do que eu, farão o cotejo entre a profecia e a realidade.
Começo pela doença genética.

Todos estamos conscientes dos problemas éticos suscitados por um diagnóstico pré-natal ou pré-implantatório de doença genética actual ou a desenvolver no futuro. A discriminação no emprego é um risco que corre o portador de “genes maus”, risco difícil de evitar quando a oferta é pequena e a procura é muito elevada. Na contratação de um seguro de saúde, que é livremente assumido por ambas as partes, a boa fé impõe que o candidato informe de todos os factores de risco de adoecer que sejam do seu conhecimento e aceite realizar os exames que lhe forem solicitados. Como as doenças genéticas são raras, em especial, as monogénicas dominantes, e como as Seguradoras fixam os prémios de seguro com base em valores médios deduzidos de grande número de segurados, a informação sobre os “genes maus” e a maior probabilidade de adoecer do seu portador, é irrelevante para a Companhia. No futuro, a minha previsão é, até, a de que será nula, porque a doença genética será tratável e, muitas vezes, curada por engenharia genética e pela intervenção do ARN de interferência. Esta acção será particularmente relevante nas doenças em que o defeito genético é apenas predisponente, como no caso do enfarto do miocárdio, porque o silenciamento das proteínas que iriam produzir o efeito de maior predisposição para a acumulação de material lipídico na parede das coronárias, fará desaparecer esse efeito e reduzirá o risco.

Na doença infecciosa os resultados serão espectaculares porque vai ser possível controlar a resistência das estirpes microbianas aos antibióticos já que estes serão genéticamente configurados, em relação ao genoma da bactéria infectante e aos polimorfismos genéticos do paciente.
Da conjugação destes progressos resultarão profundas mudanças no diagnóstico das doenças, no seu tratamento e na promoção da saúde.
Na minha previsão, as Companhias de Seguros de Saúde deverão evoluir para empresas de protecção da saúde dos seus segurados mais do que de tratamento das doenças que serão, espera-se, cada vez mais raras.
Mais do que avaliar riscos genéticos, que são irrelevantes como disse, a Companhia passará a preocupar-se com grandes indicadores biográficos que mostrarão se o candidato vive num micro-eco-sistema que promove a saúde ou, pelo contrário, num outro que provoca o adoecer, porque é aqui que se situa a diferença entre baixo risco ou risco elevado. Os médicos tomarão conta dos segurados de risco elevado e, em vez de aguardarem que eles adoeçam, irão intervir ajudando o segurado a construir um micro-ambiente saudável e a assumir, voluntariamente, comportamentos promotores de saúde e de longa vida. O aliciante será a redução do custo do seguro na medida da melhoria dos grandes indicadores de risco de adoecer, alguns tão simples como o perímetro abdominal a partir dos 40 anos.

Esta mudança de paradigma deverá concretizar-se na atitude psicológica do candidato a titular de um seguro: vou fazer o seguro não para cobrir os custos do tratamento das minhas doenças, mas para ser orientado quanto ao modo de evitar adoecer. Ou seja, pago para não adoecer.
Imagino que a figura do Médico Assistente em boa hora criada pela MÉDIS, pode ser o embrião para o desenvolvimento deste novo paradigma de uma seguradora cuja prioridade será a preocupação com os seus segurados para que não adoeçam ou para conseguir que as doenças, em especial as neoplásticas, sejam diagnosticadas sempre em fase curável.

Uma MÉDIS interveniente e activa, vista pelos segurados como protectora da sua saúde e da sua vida, eis o desafio que aqui deixo com a humildade e o atrevimento de quem olha o futuro e ambiciona antecipá-lo.
Muito Obrigado


Lisboa, 19 de Dezembro de 2003



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